Digoxina 121

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Resumen Existen datos contradictorios sobre el efecto del uso de digoxina en la mortalidad en pacientes con fibrilación auricular (FA) o con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). El objetivo de este metanálisis fue proporcionar un análisis detallado de los informes de los estudios disponibles en la actualidad. Se realizó una búsqueda en MEDLINE y Cochrane (19932014) de la literatura Inglés frente a los efectos de la digoxina en todas las causas de mortalidad en los pacientes con AF o CHF. Solamente los artículos de tamaño completo publicados en revistas revisadas por pares fueron considerados para este meta-análisis. Se identificaron un total de 19 informes. Nueve informes tratan pacientes con FA, y siete con pacientes que sufren de CHF, y tres con las dos condiciones clínicas. Con base en el análisis de los resultados de mortalidad ajustadas de los 19 estudios con 326 426 pacientes, el uso de digoxina se asoció con un mayor riesgo relativo de Razón de riesgo de mortalidad por todas las causas (HR) de 1,21, intervalo de confianza del 95 (IC), 1,07 a la 1,38; P 95 CI, 1,21 a 1,39) en el subgrupo de publicaciones que comprenden 235 047 pacientes con FA. Entre 91.379 pacientes con insuficiencia cardíaca, el riesgo de mortalidad asociada a la digoxina aumentó en 14 (HR 1,14, IC del 95, 1,06 a 1,22). La presente revisión sistemática y meta-análisis de todas las fuentes de datos disponibles sugieren que el uso de digoxina se asocia con un mayor riesgo de mortalidad, especialmente entre los pacientes que sufren de fibrilación auricular. Digoxina Mortalidad La fibrilación auricular La insuficiencia cardíaca congestiva perspectiva clínica Esta revisión sistemática y meta-análisis de la literatura actual indica que el tratamiento con digoxina se asocia con una mayor mortalidad en los pacientes tratados para la fibrilación auricular o para la insuficiencia cardíaca. Nuestra llamada de datos de ensayos aleatorios de tratamiento con digoxina en dosis ajustadas en estas dos entidades clínicas en las condiciones contemporáneas. Introducción La digoxina se ha introducido en la práctica clínica hace más de 200 años. Los dos principales indicaciones para su uso son el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con función ventricular izquierda deteriorada y control de la frecuencia en los pacientes con fibrilación auricular (FA). La evidencia científica con respecto a los efectos digoxins en la insuficiencia cardíaca se basa principalmente en dos estudios de abstinencia 1, 2 y un ensayo controlado con placebo, aleatorizado (DIG 3, 4). Con respecto a la segunda indicación, control de la frecuencia, no es un estudio aleatorizado controlado con placebo produciendo datos de apoyo. Sin embargo, ambas indicaciones están respaldados por las recientes recomendaciones de las guías. 5 7 Sin embargo, es bien apreciado que la digoxina tiene un margen terapéutico estrecho, en parte, en relación con las interacciones significativas drugdrug y puede causar daño si no se administran cuidadosamente incluyendo las mediciones periódicas de los niveles séricos de digoxina. Una serie de estudios recientes han arrojado serias dudas sobre el beneficio de digoxina cuando se añade al tratamiento de la insuficiencia cardíaca contemporánea. 8 13 De hecho, algunas observaciones han indicado que la digoxina puede tener un efecto negativo sobre la mortalidad. 8, 12 22 A la luz de estos datos contradictorios, una revisión sistemática de los datos publicados parece ser oportuna y puede proporcionar la mejor manera de estimar la eficacia y seguridad del tratamiento con digoxina y para identificar poblaciones de pacientes que son menos probabilidades de beneficiarse. selección de los métodos de estudio Una amplia MEDLINE y Cochrane búsqueda se realizó a partir de 1993 (el año de publicación de los ensayos de abstinencia digoxina 1, 2) a noviembre de 2014 la literatura Inglés frente a los efectos de la digoxina en todas las causas de mortalidad en los pacientes con FA o insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Con el fin de identificar y recuperar todos los artículos potencialmente relevantes con respecto a este tema, la búsqueda se realizó utilizando los términos digoxina, la mortalidad, la insuficiencia cardíaca crónica, y la fibrilación auricular. Una búsqueda adicional también se realizó utilizando los nombres de los 10 autores más citados en las revisiones narrativas sobre este tema y bibliografías de los más recientes artículos de revisión narrativa. Los artículos potencialmente relevantes fueron evaluados por dos revisores independientes, con experiencia, y manuscritos adicionales fueron recuperados que o fieltro revisor eran potencialmente relevantes. Cualquier desacuerdo se resolvió posteriormente por todos los autores de este meta-análisis. Otras publicaciones que se identificaron utilizando las listas de referencias de los manuscritos seleccionados. Solamente los artículos de tamaño completo de idioma Inglés publicados en revistas revisadas por pares fueron considerados para este meta-análisis. Los ensayos aleatorizados controlados, estudios de casos y controles, o estudios de cohortes fueron elegibles para este metanálisis si los siguientes requisitos, definidos de forma prospectiva por nuestro protocolo de revisión, 23, 24 se cumplieron: la inclusión de la FA o insuficiencia cardíaca poblaciones de pacientes informe de resultados ajustados de efectos de digoxina en todas las causas de mortalidad (como la medida primaria o secundaria) el resultado del estudio tamaños de los efectos previstos como cocientes de riesgo (HR). Los estudios que informan sólo variables combinadas, pero no hay datos específicos sobre la mortalidad por todas las causas o tratar con diferentes poblaciones de pacientes no fueron consideradas. La calidad metodológica de todos los estudios se evaluó mediante el índice metodológico de los estudios no aleatorios (menores). 25 Un sistema de puntuación con un valor máximo de 24 puntos (cada artículo esté marcado de 0 a 2) se utilizó en los siguientes aspectos: objetivo del estudio, la inclusión de pacientes consecutivos, recolección de datos prospectivos, punto final apropiado para el objetivo de la estudio, evaluación imparcial de los criterios de valoración, el seguimiento período apropiado al punto final, la pérdida durante el seguimiento no más de 5, grupo comparable de control, los grupos contemporáneos, la equivalencia inicial de los grupos, el cálculo prospectivo del tamaño de la muestra, el uso de análisis estadístico adecuado . Después de dos revisores obtuvieron de forma independiente las publicaciones seleccionadas, se utilizó la puntuación media MENORES para la evaluación final. Los estudios se definen como de baja calidad y estudios de alta calidad sobre la base de sus hijos menores puntuaciones de 16 y 16 puntos. Se llevaron a cabo 25, 26 Análisis estadístico Todos los análisis estadísticos utilizando metanálisis integral 3.3 (biostato, Inc. EE. UU.). La heterogeneidad entre las estimaciones de los ensayos individuales se evaluó mediante la estadística Q y la estadística I 2. 27 La principal medida del tamaño del efecto (es decir, la mortalidad por todas las causas) fue el de recursos humanos junto con los intervalos de confianza superior e inferior 95 (IC). Todos los seleccionados estudios no aleatorios proporcionados evaluaciones de riesgo que habían sido ajustados para importantes variables clínicas basales con diferentes tipos de métodos estadísticos (principalmente el análisis de regresión de Cox o análisis de propensión a juego). El modelo de efectos aleatorios. 28, 29 se utilizó para el cálculo de recursos humanos para el efecto general y para los dos subgrupos (AF, insuficiencia cardíaca) en este meta-análisis. Un diagrama de bosque se construyó mostrando los ensayos individuales con las estimaciones combinadas. El sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo, el guarnecido y llenar método de Duval y Tweedie, 29 y un test de rangos de correlación ajustado de acuerdo a Begg y Mazumdar. Los análisis de sensibilidad incluyendo sólo 30 publicaciones de informes de datos separados para los subgrupos de pacientes que sufren de FA o CHF, respectivamente, y los estudios que proporcionan datos sobre la dosis diaria de digoxina y / o que se realizaron los niveles medios en plasma de digoxina. Resultados Selección de los estudios de un total de 1524 estudios inicialmente identificados, 25 coincide con los criterios de búsqueda. Además, seis ensayos fueron excluidos debido a que consistieron en informes basados ​​en la misma base de datos original del ensayo (es decir, los análisis post-hoc de DIG 31 34 y afirmamos 35, 36 estudios). Esto produjo un total de 19 estudios que han sido seleccionados para el presente análisis (Figura 1). Las características de los ensayos individuales se dan en la Tabla 1. el uso de digoxina se definió como el uso al inicio del estudio o como una covariable variando el tiempo. 37 Nueve estudios comprendían pacientes con AF 9, 14 16, 18, 20, 21, 38, 39 y siete pacientes con ICC (comprendido en ritmo sinusal o en AF). 3, 4, 10 13, 22 Los tres estudios restantes informaron datos separados para los pacientes que sufren de ambas condiciones. 8, 17, 19 El criterio de inclusión para el estudio primario por Chao et al. 19 consistió en el diagnóstico de la AF. Por lo tanto, este estudio se incluyó en el metanálisis como un estudio de AF de punto final aunque los resultados estaban disponibles para el grupo de pacientes en general, así como para el subgrupo de pacientes con insuficiencia cardíaca AF solamente y solamente. Diagrama de flujo de la búsqueda en la literatura y la selección de los estudios. En consecuencia, este meta-análisis comprende datos de 235 pacientes con FA 047 y 91 379 pacientes con insuficiencia cardíaca. Los pacientes fueron seguidos entre 0,83 y 4,7 años (periodo de observación promedio 2,57 1,13 años) en los estudios individuales. De todos los estudios identificados, sólo uno (y su publicación auxiliares) fue un ensayo aleatorio controlado clínica, 3, 4, mientras que el resto de los estudios fue de estudios observacionales retrospectivos o prospectivos (Tabla 1). Todos los informes incluidos se evaluaron como publicaciones de alta calidad (MENORES Promedio de cualificación: 19.7 1.6) No hubo diferencias significativas en los efectos del tratamiento entre los estudios individuales indicadas por la prueba estadística de heterogeneidad (Q 153.5, P 0,01, T 2 0,008; I 2 85,7) . 27 De acuerdo con la prueba de correlación de rangos de Begg y Mazumdar, 30 no hubo evidencia de sesgo de publicación significativo (Tau 0,087, P 0,28). Por otra parte, correspondiente al método de entrada Duval y Tweedies asiento y se llenan, 29 no había evidencia de que el sesgo de publicación podría tener un impacto en el tamaño del efecto global observada (HR 1,214 vs 1,208 HR) (Figura 2). gráfico en embudo de publicaciones incluidos en el meta-análisis. Se informaron los efectos de la digoxina en todas las causas de mortalidad riesgos de mortalidad en todos los estudios seleccionados después del ajuste de las variables iniciales importantes para un total de 326.426 pacientes. Con base en el análisis de los 19 ensayos, el uso de digoxina se asoció con un total de 21 aumenta el riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa en comparación con los pacientes que no recibieron este medicamento (HR 1,21, IC del 95, 1,07 a la 1,38; P 0,01) (Figura 3) . Diagrama de bosque de estudios que describen los efectos de la digoxina sobre la mortalidad, tanto para los estudios en la fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca congestiva. Los datos se había ajustado para posibles factores de confusión en los diversos estudios. Un total de 235 pacientes con FA 047 fueron incluidos en 12 estudios con un rango entre 608 y 122 465 pacientes por estudio. Para este subgrupo de pacientes, el tratamiento con digoxina se asoció con un mayor riesgo de mortalidad de 29 en comparación con los pacientes de AF que no reciben digoxina (HR 1,29, 95 CI, 1,21 a 1,39, P 0,01) (véase el material complementario en línea, Figura S1). Nueve estudios comprendían 91 379 sujetos con insuficiencia cardíaca. En esta población de pacientes, el uso de digoxina se asoció de nuevo con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa en comparación con los individuos no tratados con glucósidos cardíacos (HR 1,14, IC del 95, 01.06 a 01.22, P 0,01) (Figura 3). El análisis de los estudios que comprenden los subgrupos de pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca congestiva Tres grandes estudios que comprenden un total de 117 434 pacientes informaron de todas las causas de mortalidad de los datos de los subgrupos de pacientes con FA y con ICC. 8, 17, 19 En los estudios respectivos, las fuentes de datos fueron idénticos para los dos subgrupos de pacientes y se aplicó la misma metodología de análisis. Como se muestra en la Figura 4. hubo un aumento sustancial en el riesgo digoxina-asociada de muerte en los tres estudios de pacientes con AF (HR 1,28, 95 CI, 1,12 a 1,46, P 0,01). El riesgo de mortalidad agrupado estimado para las tres muestras de pacientes con CHF no reveló aumento significativo en aquellos sujetos que recibían digoxina (HR 1,05, 95 CI, 0,91 a 1,20, P 0,52). Diagrama de bosque de tres grandes estudios que informaron datos sobre las poblaciones de pacientes con fibrilación auricular (mitad superior) y la insuficiencia cardíaca congestiva (mitad inferior) que dependen de las mismas bases de datos y la aplicación de la metodología analítica idéntica. El análisis de los estudios que proporcionan datos sobre la dosis de digoxina y / o los niveles plasmáticos Seis de los 19 estudios de 3, 4, 13, 20, 39 informó datos sobre la dosis diaria de digoxina y / o los niveles plasmáticos de digoxina medias (Tabla 2). Un análisis de sensibilidad de estos estudios reveló una HR similar (1,26, IC del 95, 0,91 a la 1,74 Figura 5) como el análisis de los 19 estudios, aunque esto no fue estadísticamente más significativo a pesar de la inclusión de casi 27 000 pacientes. Sólo tres estudios 3, 13, 20 informaron datos sobre los niveles plasmáticos de digoxina (tabla 2). Principales conclusiones El presente meta-análisis sobre los efectos de la digoxina sobre la mortalidad por todas las causas es que lo mejor de nuestro conocimiento el más grande publicado hoy. Se basa en 19 estudios publicados que comprenden a los datos de más de 300 000 pacientes que sufren de FA o CHF. Nuestros resultados indican que el tratamiento con digoxina se asocia con un mayor riesgo de mortalidad en estos pacientes, particularmente en aquellos tratados para AF. Estudios previos No es sólo un ensayo controlado de digoxina aleatorizado en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 0,45 y el ritmo sinusal, el llamado DIG-juicio. 3 La digoxina se administró en 3397 pacientes y un placebo en 3403, además de los diuréticos y los inhibidores de la ECA. Después de un seguimiento medio de 37 meses, la digoxina no redujo la mortalidad en comparación con el placebo (34,8 frente a 35,1), pero redujo la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Para la indicación de control de la frecuencia, hay una completa falta de estudios aleatorizados controlados. Con base en el estudio DIG, digoxina se recomienda actualmente en el ESC y las directrices de Estados Unidos en la insuficiencia cardíaca como una clase IIb, nivel B o clase IIa, nivel B, para su consideración en pacientes con FEVI reducida en ritmo sinusal para reducir el riesgo de hospitalización. 5, 7 Las directrices de la ESC sobre AF recomiendan digoxina para el control de la frecuencia en pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción ventricular izquierda (IIa, nivel C). 6 En esencia, estas recomendaciones reflejan la base de datos altamente insatisfactoria para juzgar los supuestos beneficios de la digoxina. 40 Desde la publicación del estudio DIG, varias retrospectivas 12 20, 22 y prospectiva 8, 21, 38 estudios observacionales no controlados han planteado serias preocupaciones en cuanto a la seguridad del tratamiento con digoxina en AF o por CHF. Por ejemplo, el más grande de todos los estudios, la retrospectiva estudio TREAT-AF, informaron los datos de 122 465 pacientes con fibrilación auricular no valvular recién diagnosticado. 16 uso de digoxina se asoció independientemente con la mortalidad después del ajuste multivariado y después de la adaptación propensión cuidado. Otros han reportado resultados similares en estudios realizados en pacientes con ICC. 13, 17 El presente meta-análisis proporciona más evidencia de un efecto nocivo de la digoxina sobre la mortalidad. Utilizando datos de todos los estudios publicados durante las últimas dos décadas y notificación de datos sobre la mortalidad por todas las causas, se demuestra un aumento en el riesgo relativo de muerte de 21 en los sujetos tratados con glucósidos cardiacos en comparación con los pacientes que no recibieron digoxina. Es importante destacar que todos los estudios informaron datos que se ajustan cuidadosamente los factores de confusión potenciales. El aumento del riesgo parece ser más pronunciado en los pacientes que fueron tratados con digoxina para el control de la frecuencia (HR 1,29, IC del 95 1.21; 1,39), que en los pacientes tratados por CHF (HR 1,14, IC del 95 01.06 a 01.22). Este efecto diferencial fue igualmente evidente cuando se examinaron por separado los tres grandes estudios que informan sobre la FA y en las poblaciones de IC basadas en la metodología idéntica. tratamiento con digoxina en la FA lleva a un CR de 1,28 (IC del 95, 1,12 a la: 1,46) en comparación con un CR de 1,05 (IC del 95, 0,91 a 1,20) en la insuficiencia cardíaca. En cuanto a posibles explicaciones para estos tamaños del efecto aparentemente dispares, los efectos positivos de los glucósidos en la hemodinámica (aumento del gasto cardíaco, disminución de la presión de enclavamiento pulmonar) o mecanismos neurohormonales (acción vagomimetic, mejora de la sensibilidad de los barorreceptores, disminución de la activación del sistema renina-angiotensina, etc.) 41 mayo producir algunos efectos positivos en general en pacientes con insuficiencia cardíaca, mientras que tales efectos son poco probable que juegue un papel en el tratamiento de la AF. En esta condición clínica, los efectos electrofisiológicos no deseados resultantes de la aparición de bradicardia o taquiarritmias pueden estar en funcionamiento sin efectos hemodinámicos beneficiosos de digoxina. Los posibles mecanismos de la mortalidad asociada a la digoxina aumentar Es bien apreciado que la digoxina tiene un margen terapéutico estrecho. El mantenimiento de los niveles séricos estrictas tanto, es esencial. De hecho, Rathore et al. 33 podría demostrar en un análisis post-hoc del estudio DIG que los mayores niveles de digoxina en suero (definido como 1,2 ng / ml) se asociaron significativamente con el aumento de la mortalidad, mientras que a concentraciones plasmáticas más bajas que parecía haber un beneficio clínico. Otros efectos potencialmente perjudiciales de digoxina, en particular en AF, incluyen aumento digoxina mediado en el tono vagal, la conducción AV-nodo reducida, y el acortamiento de los períodos refractarios auriculares todos estos efectos pueden hacer que el atrio más susceptibles a la FA. La digoxina se ha encontrado para ser asociado con la duplicación de las recaídas de la FA tras la cardioversión. 42 Por último, la digoxina puede provocar taquicardias auriculares paroxísticas, taquiarritmias ventriculares, incluyendo taquicardia fascicular o bidireccional ventricular o taquicardia torsade de pointes, y bradiarritmias graves incluyendo el bloqueo AV de alto grado, sobre todo cuando están presentes los trastornos electrolíticos. 43 Estos efectos proarrítmicas de glicósidos pueden ser causados ​​o acentúan aún más por interacciones significativas drugdrug, por ejemplo con fármacos antiarrítmicos como la amiodarona o quinidina. 44 Esto se ejemplifica en un reciente ensayo aleatorizado de dronedarona en pacientes con FA. 45 Este ensayo se interrumpió prematuramente debido a un exceso de mortalidad en la dronedarona en comparación con el grupo de control. En un análisis post-hoc, se pudo demostrar que entre 11 y 13 muertes arrítmicos en el brazo dronedarona se produjeron en pacientes que recibieron simultáneamente digoxina. La explicación más probable de esto es la interacción entre dronedarona drugdrug y digoxina en el nivel del sistema de transporte de P-glicoproteína, que dio como resultado significativamente elevado en los niveles séricos de digoxina en pacientes que murieron. Limitaciones Este meta-análisis está sujeto a todas las limitaciones potenciales de este tipo de análisis. Nosotros no tenemos acceso a los datos de pacientes individuales de todos los estudios revisados ​​y tuvo que depender de la información publicada. Todos los estudios identificados utilizan los ajustes estadísticos sofisticados contemporáneos para contrarrestar posibles factores de confusión, pero la confusión residual no pueden excluirse totalmente. 46 Sin embargo, el gran número de conjuntos de datos obtenidos en más de 300 000 pacientes y la consistencia interna de los hallazgos enfatizan la validez de este meta-análisis. Por último, sólo unos pocos estudios proporcionaron datos sobre los niveles de dosis de digoxina o plasma, pero no se informó de la relación de la mortalidad y esos datos, excepto en la publicación de Rathore et al. 33 Sin embargo, la mayoría de los artículos sobre el tratamiento con digoxina se basan en datos de estudios contemporáneos durante el cual ya se había apreciado la importancia de la dosis diaria de digoxina y los niveles plasmáticos bajos de destino. Conclusiones Este meta-análisis de la literatura contemporánea indica que el tratamiento con digoxina en particular sin el debido control del nivel sérico se asocia con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con FA y con ICC. Nuestro análisis de sensibilidad, sin embargo, sugiere que los efectos negativos de la digoxina sobre todo en la población de AF, pero algo menos efectos desfavorables en la población CHF. Junto con la noción de relieve por Rathore et al. 33 esto exige ensayos aleatorios de tratamiento con digoxina en dosis ajustadas al menos en pacientes con ICC. Hasta que se están terminando dichos ensayos controlados aleatorios adecuados, digoxina debe utilizarse con gran precaución (incluyendo monitorización de los niveles plasmáticos), particularmente cuando se administra para controlar la frecuencia en la FA. Material complementario complementario material está disponible en el European Heart Journal en línea. Conflicto de intereses: J. W.E. tiene nada que revelar. S. H.H. informes que reciben honorarios por asesoramiento de Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Gilead, J y honorarios por conferencias de Boehringer Ingelheim, Bayer Healthcare, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, St Jude Medical, Sanofi-Aventis, y Cardiome, fuera del trabajo presentado. M. V. informes de apoyo no financiero de Twinmed Kft./ Boston Scientific y Medtronic Hungaria Kft partir. fuera del trabajo presentado. Publicado en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología. Todos los derechos reservados. El Autor de 2015. Para los permisos por favor correo electrónico: journals. permissionsoup. com. Referencias Uretsky BF, JB joven, Shahidi FE, Yellen LG, Harrison MC, Jolly MK. estudio aleatorio que evalúa el efecto de la retirada de digoxina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia cardíaca congestiva crónica: resultados del ensayo probadas. COMPROBADA Investigative Group. 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